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近日，在復旦大學附屬兒科醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科和浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科開展的“布地奈德混懸液經(jīng)鼻霧化治療兒童腺樣體肥大療效及安全性研究”的隨機對照研究成果，分別在《中國實用兒科雜志》和《臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志》上發(fā)布?！吨袊鴮嵱脙嚎齐s志》為北大核心、科技核心、中國科學引文數(shù)據(jù)庫來源(CSCD)核心期刊，是兒科領域的專業(yè)期刊，創(chuàng)刊30多年來，影響廣泛，發(fā)行量居國內兒科期刊領域雜志首位，目前主要發(fā)表兒科領域的新成果、新技術、新進展等?！杜R床耳鼻咽喉頭頸外科雜志》被多個權威數(shù)據(jù)庫收錄，包括北大核心期刊、CSCD期刊、我國高質量科技期刊分級目錄T2類期刊，并被PubMed Central(PMC)、Medline、CA、Scopus、WPRIM等重要數(shù)據(jù)庫收錄。

這項研究首次探索了高滲/生理性海水鼻腔清洗聯(lián)合吸入用布地奈德混懸液經(jīng)鼻霧化治療兒童腺樣體肥大的療效及安全性，并探索了吸入用布地奈德混懸液的適用劑量。研究結果顯示該治療方案既能有效改善鼻塞、打鼾等臨床癥狀，又能減輕腺樣體肥大程度，且藥物安全性良好, 給藥方式舒適度高, 兒童易于接受。這些研究結果將逐步轉化到實際的臨床工作中，為腺樣體肥大患兒提供一種安全、可持續(xù)緩解腺樣體上氣道阻塞的治療方案，具有普及性強，依從性高的特點，且可以在臨床中替代手術治療的治療方案，該方案具有臨床推廣價值，可以幫助更多腺樣體肥大患兒獲益。 

臨床背景

腺樣體肥大是一種常見的兒童疾病, 其發(fā)病率在兒童中高達34%[1]。由于腺樣體異常增大,堵塞鼻咽部,導致上氣道阻塞，從而引發(fā)一系列臨床癥狀，并產生阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、分泌性中耳炎、鼻炎、鼻竇炎、頷面部發(fā)育畸形(腺樣體面容)、神經(jīng)認知損傷等嚴重并發(fā)癥[2.3]。長此以往，對兒童的生長發(fā)育造成嚴重的危害。目前，藥物和手術是治療小兒腺樣體肥大的主要方法[4]。腺樣體切除術是臨床上治療腺樣體肥大的常見治療方法，但腺樣體切除術因考慮到術后出血、發(fā)熱等并發(fā)癥，所以至今尚存爭議[5]。因此尋找一種安全有效的非手術治療方法是非常必要的。經(jīng)臨床實踐證明，鼻腔鹽水沖洗和鼻用糖皮質激素有較好的治療效果。鼻腔鹽水沖洗有助于清除鼻腔內的過敏原和炎性分泌物并減輕鼻黏膜水腫,布地奈德是兒童常用的吸入及鼻用糖皮質激素, 具有良好的安全性并能夠有效緩解鼻腔炎癥反應。相關研究發(fā)現(xiàn)，霧化吸入布地奈德可有效改善腺樣體肥大患兒的癥狀，并縮短病程，顯著降低腺樣體切除術率[6]。因此，本研究旨在通過隨機對照設計，比較高滲/生理性海水鼻腔清洗聯(lián)合吸入用布地奈德混懸液經(jīng)鼻霧化治療兒童腺樣體肥大的療效及安全性，并探索了吸入用布地奈德混懸液的適用劑量，為臨床應用提供指導性證據(jù)。

試驗設計

本試驗采用隨機、開放、多組比較設計，入選130例受試者（預試驗組10例，試驗組120例），患者年齡為2歲≤年齡＜5歲（復旦大學附屬兒科醫(yī)院-復兒）；5歲≤年齡＜8歲（浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院-浙兒），所有患兒均有3個月及以上的臨床癥狀（如鼻塞、咳嗽、夜間睡眠打鼾等），且符合臨床腺樣體肥大診斷標準，并經(jīng)鼻內鏡檢查證實腺樣體阻塞后鼻孔Ⅱ-Ⅲ度阻塞，且經(jīng)鼻咽側位X線顯示腺體最大厚度與鼻咽腔前后徑距離之比（A/N）值，0.61≤A/N≤0.80。

治療方案

研究共分為2個療程, 每個療程分別為28天?；純罕浑S機分配至布地奈德高劑量組(A 組: 布地奈德1 mg/次+海水鼻腔沖洗)、布地奈德低劑量組(B 組: 布地奈德0.5 mg/次+海水鼻腔沖洗) 、對照組(C 組: 海水鼻腔沖洗)具體的治療方案, 見下表：

試驗用藥物及輔助器械選擇

（1）吸入用布地奈德混懸液（商品名：暢起®，長風藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：2 mL:1mg，批準文號：國藥準字H20213357）；

（2）高滲海水鼻腔清洗液（長風藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：7 mL，醫(yī)療器械注冊證編號：蘇械注準 20202141291）；

（3）生理性海水鼻腔清洗液（長風藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：7 mL，醫(yī)療器械注冊證編號：蘇械注準 20202141292）；

（4）醫(yī)用壓縮式霧化器（長風藥業(yè)股份有限公司，醫(yī)療器械注冊證編號：湘械注準 20202081601）；

（5）醫(yī)用沖洗頭（長風藥業(yè)股份有限公司，醫(yī)療器械注冊證編號：蘇鎮(zhèn)械備20180004）。

研究結果1（2歲≤年齡＜5歲，n=54）

復兒的試驗數(shù)據(jù)結果采用SPSS 26.0進行分析。采用Shapiro-Wilk法進行正態(tài)檢驗，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，并采用單因素方差分析（ANOVA）對 3 組進行比較，其中方差齊性數(shù)據(jù)的事后比較（post hoc）采用 LSD 法，方差不齊數(shù)據(jù)的事后比較采用塔姆黑尼法（tamhane）。

本研究的主要結局指標為鼻咽側位片 A/N 值的8周基線差值，治療8周后，共有17例患兒A/N值恢復到正常范圍，方差分析的結果顯示，經(jīng)干預后，經(jīng)事后比較檢驗，A 組與 C 組 A/N 實測值（P=0.010）和較基線變化值（P=0.001）在首次給藥后 8周時均有統(tǒng)計學差異；B 組與 C 組 A/N 實測值（P=0.003）和較基線變化值（P=0.009）在首次給藥后 8周時均有統(tǒng)計學差異，具體見下表。說明經(jīng)過兩個療程的治療后對疾病控制有明顯的作用。

隨著干預時間的增加，三組治療后視覺模擬量表（VAS）各癥狀評分均隨著治療時間的延長呈下降趨勢，干預8周后，A、B組患兒的VAS評分和C組相比均有顯著降低（P<0.05），A組和B組的VAS總分之間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.844）。結果表明A、B組患兒經(jīng)過治療后的鼻塞、打鼾、張口呼吸和咳嗽等癥狀均有明顯改善（P<0.01），其中A組患兒改善程度最大。

在整個試驗中，其中與試驗藥品相關（包括肯定有關、很可能有關、可能有關）的不良事件（TRAE）的總發(fā)生率為 13.3%，A、B、C 組分別發(fā)生4例、3例、2例，3組患兒發(fā)生TRAEs的發(fā)生率均較低。所有 TRAEs 均屬于輕度，未經(jīng)干預患兒可自行恢復，在整個研究期間，沒有發(fā)生與試驗用藥品相關的嚴重不良事件，也沒有患兒因藥物相關的不良事件而退出研究，該試驗藥物安全性和耐受性良好。

研究結果2（5歲≤年齡＜8歲，n=54）

浙兒的數(shù)據(jù)結果使用SPSS 26.0進行分析。采用Shapiro-Wilk法進行正態(tài)檢驗, 符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用X±S 表示, 主要結局為鼻咽側位片 A/N值的8周基線差值采用單因素方差分析 (ANOVA) 進行組間比較, 方差齊性數(shù)據(jù)事后比較(POST HOC)采用LSD法, 方差不齊數(shù)據(jù)采用塔姆黑尼法(tamhane)。

研究結果顯示，3 組腺樣體A/N值的4周基線差值比較差異無統(tǒng)計學意義, 腺樣體 A/N 值的8 周基線差值比較差異有統(tǒng)計學意義(F =7.981 ,P =0.001) , 其中, 經(jīng)事后比較檢驗，A組與B組(P <0.001 )、A組與C組(P =0.022) 比較差異均有統(tǒng)計學意義，B組與C組比較差異無統(tǒng)計學意義(P =0.137)。經(jīng)過8周治療，A組腺樣體體積前后改變量最為明顯，與其他2 組比較存在差異，B組和C組腺樣體體積前后改變量無明顯差異。

隨著干預時間的增加，三組治療后視覺模擬量表（VAS）各癥狀評分均隨著治療時間的延長呈下降趨勢，8 周后, 事后分析的兩兩比較發(fā)現(xiàn), A、B 組的 VAS總分比較差異有統(tǒng)計學意義 (P =0.026 ) , A 組VAS 總分的改善程度較B 組高;A、B 組的 VAS 總分與 C 組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P <0.05 )。因此, 3 組經(jīng)8周干預后, A 組的治療方案對患兒的鼻塞、打鼾、張口呼吸和咳嗽等癥狀的改善程度最大, 其次是 B 組。

3 組患兒隨著治療時間的增加，夜間睡眠血氧飽和度(SaO2)逐漸上升(P<0.01)， A 組的SaO2 和 C 組比較有顯著改善(P<0.01)同時研究結果表明, 高濃度的布地奈德混懸液經(jīng)鼻霧化在改善腺樣體肥大的患兒的夜間睡眠 SaO2 方面比低濃度更為有效。

本研究發(fā)現(xiàn)常見不良反應為感冒(13.30%)、咳嗽(8.33%)、流涕(5.00%)、鼻出血(5.00%)，3組不良事件及藥物不良反應發(fā)生率無明顯差異, 不同劑量布地奈德混懸液經(jīng)鼻霧化治療腺樣體肥大患兒與對照組比較, 不會增加不良反應的發(fā)生, 布地奈德混懸液經(jīng)鼻霧化的藥物安全性良好。

結論

綜上所述，高滲/生理性海水鼻腔清洗聯(lián)合布地奈德混懸液經(jīng)鼻霧化治療兒童腺樣體肥大可以有效控制患兒癥狀、改善患兒的生活質量、降低部分患兒腺樣體肥大程度，提高夜間睡眠血氧飽和度，有助于整體病情的控制，并且在整個研究期間，沒有發(fā)生與試驗用藥品相關的嚴重不良事件，該試驗藥物在治療期間安全性和耐受性良好，具有一定的臨床推廣價值，可以為患兒帶來臨床獲益。

【參考文獻】

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