由首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院張羅教授牽頭，在國內32家臨床機構共同參與的“氮?斯汀氟替卡松鼻噴霧劑 (舒霏敏®)治療變應性鼻炎的有效性和安全性”的Ⅲ期臨床研究成果發(fā)表在《Asia Pacific Allergy》，該刊作為亞太過敏、哮喘和臨床免疫學協(xié)會（APAAACI）的官方期刊，是一本專注于過敏研究的國際期刊，該刊已被SCIE收錄，主要發(fā)表關于變應性疾病的基本科學、臨床科學等文章，涵蓋機制、診斷、治療和免疫調節(jié)等多個方面，在傳播過敏研究相關的前沿知識和促進學術交流方面發(fā)揮了重要作用。該研究是一項多中心、隨機、雙盲、平行分組試驗，以Dymista®為對照，評估長風藥業(yè)研制的舒霏敏®治療變應性鼻炎(AR)患者的有效性和安全性。該臨床研究的數據結果表明舒霏敏®可顯著改善中重度AR患者的鼻部癥狀和生活質量，且等效于Dymista®鼻噴霧劑，安全性和耐受性良好。該研究從臨床實踐角度出發(fā)，不僅為醫(yī)生提供新的用藥思路和指導，也積累了氮?斯汀氟替卡松鼻噴霧劑的循證醫(yī)學證據。

研究成果分享

臨床背景

AR是特應性個體暴露于過敏原（變應原）后主要由免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）介導的鼻黏膜非感染性慢性炎性疾病。AR的典型癥狀為陣發(fā)性噴嚏、清水樣涕、鼻癢和鼻塞；可伴有眼部癥狀，包括眼癢、流淚、眼紅等；還會引發(fā)多種并發(fā)癥，如哮喘、鼻竇炎、變應性結膜炎等，嚴重影響患者的生活質量。國內外大量的流行病學調查顯示，近年來AR的患病率顯著增加，影響了全球大約40%的人口。我國成人AR的自報患病率已從2005年的11.1%上升到17.6%。AR常用的一線治療藥物包括鼻用糖皮質激素（INCS）、口服抗組胺藥（OAH）和鼻用抗組胺藥（INAH）。INCSs具有全方位的抗炎作用，能全面控制患者鼻部癥狀，可作為AR的常規(guī)療法。然而，INCS 起效緩慢，無法及時控制癥狀。因此，在INCS 的基礎上聯(lián)合使用 OAH 或 INAH治療是必要的。相關臨床研究結果顯示INCS聯(lián)合INAH治療AR患者的療效優(yōu)于INCS聯(lián)合OAH或INCS單獨使用。MP-AzeFlu（Dymista®；Meda Pharma GmbH&Co.）的規(guī)格為每瓶120噴，每噴含鹽酸氮?斯汀(Aze)137μg和丙酸氟替卡松(FP)50μg。和單獨使用INCS相比，MP-AzeFlu能更快速、更有效地緩解AR（季節(jié)性/常年性）患者的鼻部癥狀。

長風藥業(yè)研制的AzeFlu（舒霏敏®）鼻噴霧劑，在中國藥品臨床試驗登記與信息公示平臺網站上注冊的I期臨床試驗已完成，該試驗以MP-AzeFlu為對照，測定了AzeFlu在健康受試者中包括生物利用度在內的藥代動力學結果(CTR20190781和CTR20190187)。而本研究是一項多中心、隨機、雙盲、平行分組試驗，評估了AzeFlu治療中重度AR患者的有效性和安全性。

實驗設計

入選18-65歲的受試者，受試者需符合：a)癥狀：打噴嚏、清水樣涕、鼻癢和鼻塞等癥狀出現(xiàn) 2個或以上，每天癥狀持續(xù)或累計在 1h 以上，可伴有眼癢和流淚等眼部癥狀；b)體征：常見鼻黏膜蒼白、水腫，鼻腔水樣分泌物；c)患者在入選前3個月內，至少一種血清特異性IgE檢測≥0.35 kU/L；d)季節(jié)性變應性鼻炎患者的往年癥狀超過 6 周，且入組時在癥狀起始期；e)患者在篩選期的反射性鼻部癥狀總評分(rTNSS) ≥6，鼻塞rTNSS評分為2或3。

治療方案

研究結果

對完全遵守方案的符合方案(PP)人群進行療效分析。對于缺失的rTNSS值，采取LOCF 原則進行數據轉換。改良意向性治療（mITT）和安全性分析集（SS）包括所有參與研究并接受治療、且具有基線療效評價的受試者。采用T檢驗比較兩組間rTNSS 和 RQLQ 評分與基線相比的相對變化以及 AUC 隨時間變化的差異。Wilcoxon 秩和檢驗用于評估每種鼻部癥狀的變化。所有推論性統(tǒng)計均以 P < 0.05 的顯著性水平計算。

（1）主要療效指標評

治療2周(AzeFlu-5.9[SD, 2.68]；MP-AzeFlu -6.0 [SD, 2.86]；P = 0.524）和4周（AzeFlu-6.7 [SD, 2.59]；MP-AzeFlu-6.7 [SD, 2.76]；P=0.905）時，兩組的rTNSS較基線均有明顯降低，MP-AzeFlu組和AzeFlu組之間的比較差異無統(tǒng)計學意義（圖A、B）。常年性變應性鼻炎（PAR）（2周：AzeFlu -5.8 [SD, 2.53]；MP-AzeFlu -6.0 [SD, 2.95]；P=0.432；4 周：AzeFlu -6.5 [SD, 2.39]; MP-AzeFlu -6.6 [SD, 2.75]; P=0.743）和季節(jié)性變應性鼻炎（SAR）（2周：AzeFlu-6.0 [SD,2.94]；MP-AzeFlu-6.0[SD,2.70]；P>0.999；4周: AzeFlu-6.9 [SD,2.95]；MP-AzeFlu-6.8[SD,2.79]；P=0.811）的分層分析結果顯示：治療2周和4周后，MP-AzeFlu 組和AzeFlu 組的 rTNSSs 較基線均有明顯降低（圖C，D），組間差異均無統(tǒng)計學意義。兩組的平均 rTNSS比值為 0.996，90%置信區(qū)間（0.941-1.051）。根據美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，簡稱FDA）的指南，研究結果證明了AzeFlu和MP-AzeFlu的療效相當。

(A) 兩組受試者在基線時以及接受治療2周、4周時rTNSS的實測值。(B) 試驗治療2周、4周時，兩組受試者的rTNSS相對基線的變化。(C) 兩組中的PAR患者在基線時以及治療2周和4周后的rTNSS的實測值 (AzeFlu n=195 MP-AzeFlun=189)。(D) 兩組中的SAR患者在基線時以及治療2周和4周后的rTNSS的實測值 (AzeFlun= 99 MP-AzeFlun=100)。

根據基線評分中位數將 AR患者分為病情較輕或病情較重兩類受試者，評估兩類受試者的rTNSS 和RQLQ相對基線的變化。研究結果表明，無論癥狀嚴重程度如何，兩組之間的結果均無統(tǒng)計學差異（基線rTNSS≤8.0：AzeFlu-5.7 [SD, 2.05]；MP-AzeFlu-5.4 [SD, 2.29]；P=0.162；基線 rTNSS >8.0：AzeFlu-8.2 [SD, 2.61]；MP-AzeFlu-8.5 [SD, 2.28]；P=0.367；基線RQLQ評分≤90，AzeFlu-6.4 [SD, 2.23]；MP-AzeFlu?6.3 [SD,2.73]; P=0.799; 

基線  RQLQ評分>90: AzeFlu?7.0[SD,2.92]; MP-AzeFlu?7.0[SD,2.75]; P=0.870)。

基線rTNSS≤8.0:AzeFlun=179; MP-AzeFlun=166;基線rTNSS>8.0: AzeFlun=115; MP-AeFlun=123；基線RQLQ評分≤90：AzeFlun=157；MP-AzeFlun=139；基線RQLQ分數>90：AzeFlun=137; MP-AzeFlun=150。

（2）主要療效指標評

AzeFlu 組和 MP-AzeFlu 組之間的rTNSS隨時間變化的AUC差異無統(tǒng)計學意義（AzeFlu，78.91 [SD, 55.004]；MP-AzeFlu，74.82 [SD, 52.400]；P=0.359）。

rTNSS隨時間變化AUC（AzeFlun= 294；MP-AzeFlun=289）。（AUC：曲線下面積；RQLQ：鼻結膜炎生活質量問卷）。

治療 2 周和 4 周后，AzeFlu 組和 MP-AzeFlu 組各項鼻部癥狀評分較基線變化值的差異無統(tǒng)計學意義。

所有患者在治療2周（AzeFlu -46.1 [SD, 32.66]；MP-AzeFlu -50.7 [SD, 31.83]；P = 0.083）和4周（AzeFlu -62.3 [SD, 33.59]；MP-AzeFlu-64.7 [SD, 33.73]；P=0.394）后的生活質量均有明顯改善，且兩組間RQLQ評分差異無統(tǒng)計學意義。

AzeFlu和MP-AzeFlu兩組受試者在基線時以及接受治療2周、4周時RQLQ評分的實測值（AzeFlun=294；MP-AzeFlun=289）。

在本研究中，AzeFlu組和MP-AzeFlu組出現(xiàn)治療期間不良事件（TEAE）的比例相近，AzeFlu組和MP-AzeFlu組治療相關不良事件（TRAEs）的發(fā)生率分別為9.4%和9.2%。兩組患者均未出現(xiàn)嚴重的不良反應。同時本研究中未發(fā)現(xiàn)新的或非預期的安全性信息。研究相關試驗用藥物的安全性和耐受性良好。

結論

由長風藥業(yè)生產的AzeFlu 對AR患者鼻部癥狀（鼻塞、鼻癢、流鼻涕、打噴嚏）的緩解效果等同于MP-AzeFlu。AzeFlu 和 MP-AzeFlu 均可在2周內降低AR患者的 rTNSS、RQLQ 評分和單項鼻部癥狀評分，并且治療4周后均有更明顯的改善。無論AR受試者的癥狀嚴重程度如何，AzeFlu 治療AR的效果均與MP-AzeFlu一致。兩組有同樣較低的TRAEs的發(fā)生率。綜上，AzeFlu 和 MP-AzeFlu相比在控制中重度AR患者癥狀方面具有相同的療效，都能夠顯著改善患者的生活質量，安全性和耐受性良好。

本研究結果證明了舒霏敏®等效于Dymista®鼻噴霧劑，可以滿足中-重度變應性鼻炎患者的治療需求，為變應性鼻炎診療提供新的治療選擇，也為舒霏敏®的臨床應用提供循證醫(yī)學證據。

舒霏敏®是國內首款鼻用糖皮質激素-抗組胺復方制劑，適用于12歲及以上的中重度AR患者，可以在一次噴霧中提供兩種一線藥物，從根本上提高了患者治療的依從性和療效。同時大量研究表明[1-4]，氮?斯汀氟替卡松鼻噴霧劑可以更快、更有效地緩解中重度AR患者的鼻部癥狀，提高整體療效并具有良好的安全性，是自INCS引入以來變應性鼻炎的又一個里程碑式的疾病治療進展。

【參考文獻】

[1]Seidman MD, et al. Clinical practice guideline: Allergic rhinitis.[J]. Otolaryngol Head Neck Surg, 2015, 152(2):197-206.

[2]Scadding G K , et al. BSACI guideline for the diagnosis and management of allergic and non-allergic rhinitis (Revised Edition 2017; First edition 2007)[J]. Clinical & Experimental Allergy, 2017, 47(7):856-889.

[3]Dykewicz M S , et al. Treatment of seasonal allergic rhinitis: An evidence-based focused 2017 guideline update[J]. Annals of Allergy Asthma & Immunology, 2017, 119(6):489.

[4]Carr W, et al. A novel intranasal therapy of azelastine with fluticasone for the treatment of allergic rhinitis[J]. J Allergy Clin Immunol. 2012 May;129(5):1282-1289.e10.